微侃醫林(158)胰島素後浪推前浪一一噁心(IV)

2018 年,美國有 2690 萬糖尿病。其中 740 萬在用胰島素, 超過 1/4,比我想象的比例少。 這裏的糖尿病人,至少 3/4 都在用胰島素。美國過度治療(overtreatment)成災,這裏是重災區。 …

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2018年,美國有2690萬糖尿病。其中740萬在用胰島素, 超過1/4,比我想象的比例少。 這裏的糖尿病人,至少3/4 都在用胰島素。美國過度治療(overtreatment)成災,這裏是重災區。

作者Dr. John Abramson講了一個病人的故事。Alec Raeshawn Smith, 25 歲時診斷爲一型糖尿病。他母親有工作,保險把他也包了。他用的是胰島素衍生物,第三代胰島素,最貴的胰島素。保險公司出大頭,他自己每個月出200-300 美金。Alec在一家餐館工作。工作努力,成了manager, 工資一年$35,000。到了27歲,他母親的保險不能再保他。根據法律,27歲以後,父母的保險不能再保子女。餐館不付僱員保險,因爲規模太小。自費一個月$1300,差不多是他工資的一半。他出不起,於是就限制自己使用胰島素。一天,他女朋友發現他死在家中。死後調查,認爲死因是糖尿病酮症酸中毒,因爲體內沒有足夠的胰島素。

Dr. John Abramson 認爲,直接原因是糖尿病酮症酸中毒,但真正的原因是製藥公司誤導醫生使用新一代胰島素(胰島素類似物長效和速效胰島素),同時使勁擡價。讓Alec 這樣的病人買不起,27歲就死亡。

胰島素髮現100 年,經歷了3個階段、三類胰島素。最初是從豬胰腺提取的胰島素 (1923年到80年代),第二代是重組基因,大腸桿菌產生的人胰島素 (1982年到現在),第三代是胰島素衍生物(insulin analog 1996 到現在)。每更新一代,胰島素價錢就上漲幾倍十幾倍。但是新一代胰島素是不是就比老的胰島素好?或者值不值那麼高的價錢? 作者Dr. John Abramson不這麼認爲。

1550 BC,埃及的紙莎草紙就記載了多尿現象。又過了1500 多年,一個希臘醫生把這個病命名爲Diabetes, 意思是虹吸管, 吸水排水排尿。1922年1月11日,多倫多一個12 歲小孩 Leonard Thompson 住院。他兩年前診斷爲糖尿病。這一天,醫生給他注射了狗胰腺提取物,他的血糖下降了25%。12天后,開始每天注射胰腺提取物。他的病情好轉出院。Leonard 25 歲死於肺炎,很可能是死於糖尿病併發症。

1923年一月, 3個發現胰腺提取物的科學家,每個人一塊錢,把專利賣給多倫多大學。當年年底,兩個公司,Eli Lilly 和一個丹麥製藥公司(後來叫Novo Nordisk)開始從豬胰腺提取物大量生產胰島素。以後不斷改良純度。

豬胰島素用了60多年。1978年,Genentech and City of Hope National Medical Center 的科學家,重組人胰島素DNA,插入大腸桿菌基因,開始生產與人胰島素完全相同的胰島素。Genentech 把專利賣給Eli Lilly。 1982年, FDA 批准了Humulin R 和Humulin N ((neutral protamine Hagedorn,” or NPH, 意思是Hagedorn 開發的中性胰島素)。胰島素R 是常規胰島素,起效比較快。 NPH是中速胰島素,作用持續12個小時左右。

Eli Lilly打廣告推銷,宣稱基因重組人胰島素比豬牛提取物純,更少免疫反應。我也相信這種說法。人的胰島素應該比豬胰島素效果更好,免疫反應更少。但是Dr. John Abramson懷疑這些聲稱。退一步說,如果一個病人已經在用豬胰島素,沒必要馬上從轉到人胰島素,除非病人對動物胰島素髮生不良反應。不過,或者是製藥公司廣告攻勢威力無比,或者是大家都相信人胰島素更好。一夜之間,胰島素從豬牛胰腺提取物換到人胰島素。藥價也上漲,作者沒有說漲了多少。

2003年,Cochrane review比較胰島素提取物和人胰島素,沒有臨牀差別。Cochrane review 是一個非盈利組織,乾的事情就是搜索文獻,評價現有治療及藥物的療效。結論說:引入人胰島素的故事可能重演,大規模推銷新的藥物和技術,但是這些創新並沒有足夠的證據證明其優勢和安全性。

事後諸葛亮,故事真的重演。人胰島素上市20-30年後,幾乎又被第三代胰島素/胰島素衍生物取代。胰島素衍生物是改變人胰島素DNA,產出的胰島素與人胰島素氨基酸有所不同,胰島素衍生物的吸收、分佈、代謝和排泄因此改變。使起效速度,作用時間與人胰島素不同。胰島素衍生物包括速效和長效胰島素。

1996年, FDA 批准了第一個速效胰島素Insulin Lispro (商品名Humalog) ,與人胰島素相差一個氨基酸。以後又批准了Insulin Aspart (商品名Novolog)和Insulin Glulisine (商品名Apidra)。3個速效胰島素分別由3個製藥公司(Eli Lilly,Novo Nordisk和 Sanofi)開發。

2000年, 第一個長效胰島素獲批准:Insulin Glargine (商品名Lantus) 。 5年後批准了第二個:Insulin Detemir (商品名Levemir) 。

製藥公司漫天要價,年年漲價。1996年,一小瓶Humalog價錢$21。2012-2018, 價格每年上升18%。2017年,一小瓶Humalog 價錢$330,同年加拿大是$38。20年漲了15倍。2019,減價的胰島,素類似物,糖尿病人一年的花費平均$5224。如果用人胰島素,一年花費是$468。

在美國,製藥公司有本事要天價。世界上只有三個公司製造胰島素: Sanofi, Novo Nordisk 和Eli Lilly。獨佔市場,也許他們有討價還價的本錢。但是,美國政府討價還價的本錢應該更大,雖然有衆多保險公司,這些保險公司都沒有山姆大叔大。遺憾的是,2003年通過的Medicare處方藥改進和現代化法案 (Medicare Prescription Drug, Improvement, and Modernization Act of 2003 ),明文禁止Medicare Part D和製藥公司討價還價。因爲這條荒唐的法律,同樣的藥物, MediCare比退伍軍人事務局(Department of Veterans Affairs)多出80%的錢。衆議員Billy Tauzin起草和推動這項法案通過。法案通過不久,他從國會退休,成爲美國製藥研究和製造商協會的負責人,這是製藥工業院外集團,年薪200萬美元。這也罷了。2010年,Obamacare也禁止衡量價錢和療效比。

錢多,人傻,敲你沒商量。

羣友1:腸桿菌生產重組胰島素成本很低的,應該很便宜纔對。我做過類似的工作,知道其成本很低的。

清醫: 謝謝。照這麼說,人胰島素的造價不會比豬胰島素高多少,胰島素衍生物造價不比人胰島素高多少。

作者Dr. John Abramson問了一個問題:爲什麼醫生老是給一型糖尿病人開他們付不起的胰島素衍生物?我也問一個問題,爲什麼這麼多糖尿病人在用胰島素?答案很簡單,製藥公司有本事操縱山姆大叔,美國醫學協會包括內分泌糖尿病協會,降低用胰島素的門檻,把糖尿病治療目標HbA1c降低;推薦胰島素衍生物。

1997年,美國衛生部、美國國家質量保證委員會和美國糖尿病協會,發起糖尿病改善工程,制定了第一個糖尿病標準。糖化血紅蛋白(HbA1C)超過9.5%,表示控制差。糖化血紅蛋白要低於多少,纔是控制好?糖尿病改善工程沒有說,因爲沒有證據。但是可以理解爲,HbA1c 低於9.5%,就可以接受。對於製藥公司來說,這個門檻太高,必須降低。

1. 2002 年,胰島素公司Aventis (很快被Sanofi 收購) 發起瞄準-相信-達標運動 (Aim-Believe-Achieve campaign),呼籲把HbA1C 標準從<9.5%降低<7。
2. 2003年又來了一個新的運動——通向卓越的橋樑(Bridges to Excellence BTE) 運動,由美國糖尿病協會(ADA)和國家質量保證委員會(NCQA )發起,製造胰島素的公司資助。如果病人HbA1c低於或等於7%, 醫生一年一個病人就獎勵80美金。這種達標就獎勵錢的露骨運動,在美國倒是少見。
3. 2006 年, 國家質量保證委員(NCQA)推薦所有二型糖尿病人,HbA1c都應該低於7%。兩個長期研究糖尿病質量標準的醫生,Dr. David Aron和Dr. Leonard Pogach在JAMA發表文章說:製藥公司在國家質量保證委員會(NCQA )降低糖尿病標準的過程中,起了明顯的作用。製藥公司實際上是公開資助這個委員會。
4. 也有不買賬的。2006年,另一個協會—國家糖尿病質量改善聯盟(the National Diabetes Quality Improvement Alliance) ,拒絕HbA1C<7% 的標準,建議HbA1c>9%表示糖尿病控制差。比97年的門檻稍微低一點。

不但降低門檻,還得用胰島素衍生物:

1. 2003年,JAMA 一篇綜述推薦,一型和二型糖尿病,都應該用胰島素衍生物。

2. 2003年,NEJM 一篇綜述,推薦治療目標,HbA1c低於7%。同時推薦胰島素衍生物,說胰島素衍生物可以更好地控制血糖,減少低血糖發生率。兩篇文章的一個作者,從三個胰島素製藥公司收取諮詢費,被授予榮譽稱號。

3. 美國臨牀內分泌學會 (American Association of Clinical Endocrinologists AACE) 和美國糖尿病協會 (American Diabetes Association ADA) 推薦一型糖尿病人,大部分都用胰島素類似物。

4. 對於二型糖尿病,美國臨牀內分泌學會 (American Association of Clinical Endocrinologists AACE)和和美國糖尿病協會 (American Diabetes Association ADA),也推薦胰島素衍生物。

接二連三的證據出來,不支持降低HbA1c門檻和使用胰島素衍生物。

1. 2006-2008有3個Cochrane Reviews,比較胰島素類似物和人胰島素,結論是:

a. 一型糖尿病:胰島素類似物控制血糖稍微好一點,臨牀上可以忽略不計。胰島素類似物可以減少需要住院的嚴重低血糖,一個病人5年減少一次。

b. 二型糖尿病。兩類幾乎相同。

2. 2008年,NEJM 發表一個大型研究:ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)。 研究嚴格控制血糖的利弊。計劃研究5.6年,3.5年提前結束,因爲嚴格控制血糖的害處已經很明顯。嚴格控制組,死亡率增加22%,嚴重低血糖是10.5%,對照3.5%。

3. 到2018年, 出來了5個隨機臨牀試驗結果: 嚴格控制血糖,HbA1C <7%,並沒有減少死亡率,心肌梗塞、中風、失明、透析和糖尿病神經痛發生率。不良反應包括低血糖甚至死亡增加。

上述研究結果是否阻止了製藥公司的推銷攻勢?ACCORD研究結果發表後,國家質量保證委員會(NCQA)趕快暫停HbA1C <7% 的建議。2009年修改爲,推薦60%的二型糖尿病人,糖化血紅蛋白(Hb A1C )<8%。不過,NCAQ並不具有代表性。直到2019年, 美國所有有關的醫學協會,仍然推薦二型糖尿病HbA1c<7%。 只有一個例外: 美國醫師協會(American College of Physicians),推薦HbA1c在7-8%之間。直到2018年,美國糖尿病協會( ADA )還在推薦對二型糖尿病用胰島素類似物。2020年,美國糖尿病協會(ADA)終於改了一點口,說:雖然胰島素類似物有所優越,但是價錢讓人望而生畏。有其它治療可以選擇。2010年,美國二型糖尿病人所用胰島素,90%都是胰島素衍生物。一型就更不用說了。至少在我這個地方,現在仍然如此。

大概是2012年,我去參加這個省每年一次的家庭醫生繼續教育會。這種會都是製藥公司資助的。醫生參加會議2-3天,包喫不包住。我到那地方去辦什麼事,順便跑到這個會場,想聽聽有什麼新東西。剛好碰到兩個醫生在講如何治療糖尿病。兩個醫生都強調,要控制血糖,要把糖化血紅蛋白降低到7% 以下,這樣才能預防併發症。沒有一個人談到上面所說的ACCORD 研究,嚴格控制血糖有害無益。

這種所謂繼續醫學教育會,成了推銷會。喫幾盤色拉,三明治,漢堡,餅乾,可口可樂。胰島素銷量就上去了。小本錢,大收益。美國加拿大對製藥公司給醫生的飯錢,都有限制。喫飯錢多錢少實際上並不重要,一邊喫,一邊聽那些講座,很容易被洗腦。大部分醫生,講什麼就信什麼。不可能不信,講的人多少都算是權威。

不過,加拿大這個省衛生局,沒有批准把胰島素衍生物用於二型糖尿病的治療。到了美國到了這個地方,發現只要是糖尿病,不管一型二型,不管糖化血紅蛋白高低,都上胰島素衍生物。長效胰島素,每天注射一到兩次。 速效胰島素,一天三次。 另外還根據餐前血糖高低,補充注射速效胰島素,這叫Sliding Scale。一天至少注射4-5次,太複雜。特別是Sliding Scale, 許多老年病人,文化低的病人很難掌握,無法照醫囑注射胰島素,無法控制糖尿病。

一型糖尿病都開胰島素衍生物已經夠糟糕了,二型糖尿病也開胰島素衍生物就更糟。二型糖尿病如羣友2所說,發病機理是機體對胰島素不敏感。因爲機體對胰島素不敏感,胰腺的反應就是增加胰島素分泌。到後來,無法滿足機體對胰島素的要求,於是血糖升高。二型糖尿病,往往是已經發作幾年後才診斷出來。二型糖尿病的治療: 1 首先是改善生活方式:鍛鍊身體、控制飲食和減肥。 2 藥物治療首選二甲雙胍,因爲二甲雙胍增加機體對胰島素的敏感性。3 二甲雙胍不行,再加第二個第三個口服降糖藥。用了至少2個口服降糖藥,糖化血紅蛋白仍然超過9%,這時候才考慮上胰島素。我給病人用胰島素,喜歡用 70/30,這是人胰島素混合品。70%中效胰島素(NPH),30%常規胰島素(R)。一天注射兩次,相對方便,基本上可以保持機體一天24小時有胰島素覆蓋。加上口服藥物,大部分病人可以控制血糖。一天注射兩次。

大部分西方國家,英國、新西蘭、加拿大、德國,如果二型糖尿病需要胰島素,都推薦人胰島素。只有美國例外。

Dr. John Abramson說,正是製藥公司不斷擡價,這些協會和專家推波助瀾,使小夥子Alec Raeshawn Smith早死。

侃完了想到一個現象。我在加拿大遇到的糖尿病人,糖化血紅蛋白超過12% 的很多。但是我沒有遇到一個下肢嚴重感染,感染無法治癒只好截肢的。這些病人用的都是中效加常規胰島素(NPH and Insulin R)。在美國,很少遇到糖化血紅蛋白超過10%,但是經常遇到下肢蜂窩組織,下肢潰瘍,然後截肢的。有的也許只能截肢,有的實際上不需要截肢。不管該不該截肢,嚴重的,不癒合的下肢感染與加拿大比較是太多,雖然病人平均糖化血紅蛋白比加拿大低。我現在也沒有搞懂是什麼原因。

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